​近日，eClinicalMedicine(柳叶刀子刊，中国科学院一区，影响因子15.1)在线刊登了信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌的单臂Ⅱ期临床试验结果。该研究是由河南省肿瘤医院内科副主任王启鸣团队牵头发起，耗时4年倾力完成的临床研究。呼吸内科三病区副主任医师马淑香、何振，放疗科主任医师刘杨为第一作者，王启鸣为通讯作者。

研究概况

研究的主要终点是中位无进展生存期(PFS)，中位随访时间24.8个月，76%(28/37)的可评价患者达到了疾病进展，中位PFS为6.1个月(95%CI: 5.0-7.3)，且患者耐受性良好。小细胞肺癌约占肺癌总体人群15%，恶性程度高，超过2/3的患者确诊时已经为广泛期，治疗难度大，5年生存率仅为3%-5%。免疫联合化疗已成为广泛期小细胞肺癌的标准一线治疗，然而真正能从免疫治疗获益的人群有限，不足20%，绝大部分患者仍然会经历疾病进展，亟需后线有效治疗手段。并且，由于经济、社会等相关因素，中国相当一部分广泛期小细胞肺癌患者无法接受一线免疫治疗。小细胞肺癌二线及以上治疗手段匮乏。目前获批的二线治疗药物为拓扑替康等传统化疗药物，但中位PFS仅约2-3个月。安罗替尼已获批三线及以上治疗广泛期小细胞肺癌，中位PFS 4.1个月。

小细胞肺癌在分子水平及临床上具有明显的异质性，但一直被视为一个整体，异病同治。近年来，有学者提出基于谱系定义转录因子的SCLC分子分型概念，按照ASCL1、NEUROD1、POU2F3的表达水平将SCLC分为四个分子亚型(SCLC-A、-N、-P、-Ⅰ)。这标志着小细胞肺癌诊疗有可能进入精准医学时代，但其临床应用价值尚不明确。

研究设计

这是一项前瞻性、单臂、Ⅱ期、研究者发起的临床试验(ClinicalTrials.gov, NCT04055792)，入组时间为2019年8月至2021年12月。纳入的为经过至少一线含铂双药化疗进展后的广泛期小细胞肺癌患者，既往未接受过免疫治疗。

患者入组后给予信迪利单抗(200mg 静脉注射 d1)联合安罗替尼(12mg 口服 d1-14)，每3周为1周期，直至疾病进展或出现不可耐受的毒性。

研究的主要终点是PFS，次要终点包括总生存期(OS)、客观缓解率(ORR)、疾病控制率(DCR)和安全性。探索性研究目的为：基于免疫组化的小细胞肺癌SCLC-A、-N、-Y、-I分型与患者疗效及预后的相关性。

研究结果

共42例患者签署知情同意书，其中2例患者被误纳，3例无疗效评价，最终有42例患者纳入安全性分析，疗效可评估患者有37例。

入组患者大部分为男性(33/42，79%)、吸烟者(34，81%)，大部分患者ECOG PS评分为1分(34例，81%)，2分的患者有7例(17%)，20例患者(48%)既往接受过一种化疗方案后进展，22例患者(52%)既往至少接受过两种化疗方案，22例(52%)患者合并脑转移，14例患者合并肝转移(33%)。

截止到2023.05.01，中位随访时间为24.8个月，其中28例患者出现疾病进展，23例患者死亡，8例患者仍然在持续治疗中。中位PFS为6.1个月(95%CI: 5.0-7.3)，达到了主要研究终点，6个月PFS率为54.1%，12个PFS率为31.7%。中位OS为12.7个月(95%CI: 5.0-7.3)，12个月、18个月OS率分别为55.4%、39.4%。4例患者治疗后完全缓解(CR)，17例患者最佳疗效为部分缓解(PR)，12例患者最佳疗效为疾病稳定(SD)，ORR、DCR分别为56.8%、89.2%。

亚组分析显示肝转移患者(无肝转移患者vs肝转移患者，PFS 9.4 vs 2.8个月, HR 0.09, 95% CI: 0.03–0.26, P < 0.0001; OS 19.7 vs. 7.7个月, HR 0.23, 95% CI: 0.10–0.54, P < 0.0001)、ECOG评分2分的患者预后更差(0-1分 vs 2分，PFS 6.6 vs 1.8个月, HR 0.35, 95%， CI: 0.13–0.93, P = 0.027; OS 16.1 vs. 4.5个月, HR 0.28, 95% CI: 0.09–0.86, P = 0.017)。

40例患者出现了治疗相关不良反应(TRAE)，3级及以上TRAEs的发生率为52%(GGT升高 12%、胆红素升高 7%、ALT升高 7%)。免疫相关不良反应(irAE)的发生率为93%，3级及以上irAEs的发生率为26%，最常见的irAEs包括GGT升高(12%)、AST升高(7%)。

探索性分析

我们收集了入组患者的组织学样本，进行转录因子(ASCL1, NEUROD1, POU2F3)免疫组织化学染色。共21例患者提供了充足的组织学样本，其中SCLC-A、-N、-P、 -Ⅰ亚型的患者分别为3例、3例、3例、12例。预后分析发现，SCLC-N型的患者PFS最长 (−N 15.3 vs −A 6.6 vs −P 2.2 vs −Ⅰ 6.1个月, P < 0.0001)，SCLC-I型的患者OS最长 (−I 17.5 vs −A 7.9 vs −N unreached vs −P 9.4个月, P = 0.15)。由于样本量较少，上述结果并未见统计学差异。

信迪利单抗联合安罗替尼二线及以上治疗广泛期小细胞肺癌，有着令人鼓舞的疗效，且患者耐受性良好，有望成为小细胞后线治疗的新选择，值得进一步扩大的临床研究进行验证。基于转录谱定义的小细胞肺癌分子分型，在小细胞肺癌疗效及预后指导方面有一定价值，尚需要大规模临床试验验证。

主要研究者

王启鸣 教授

河南省医学科学院肿瘤研究所副所长，河南省肿瘤医院肿瘤内科副主任，主任医师，博士生导师，二级教授，国务院及河南省政府特殊津贴专家，美国安德森癌症中心博士后，美国埃默里大学客座教授。国家卫生健康突出贡献中青年专家，河南省难治性肺癌工程技术研究中心主任，中原名医，河南省优秀专家，河南省学术技术带头人，河南省高校科技创新人才，全国第四届“白求恩式好医生”等荣誉称号。国家(科技部、卫健委)重点研发项目评审专家。美国AACR会员，IASLC会员，担任中国临床肿瘤学会血管靶向专委会副主委，中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会常委，河南省抗癌协会青年理事会第一届执行理事长，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会主委，《JCO-肺癌专刊》《Journal of Hematology & Oncology》《Cancer》《Annuals of Oncology》等30余部SCI期刊编委或审稿人。主要从事难治复治性肺癌分子机制的研究。主持国家自然科学基金面上项目、“十二五”重大新药创制专项项目及其他国家级及省部级课题32项，研究成果改写《中国CSCO原发性肺癌指南》等10项国家级指南。获河南省科技进步奖一等奖1项、二等奖4项、三等奖1项，累计发表论文百余篇，其中SCI论文百余篇，包括Journal of Clinical Oncology、JAMA Oncology、Cancer Research等顶级期刊，其中2篇SCI论文5次被ESI数据库收录为世界前1%高被引论文。编写《整合miRNA肿瘤学基础》《肿瘤分子靶向治疗新进展》《临床肿瘤学(“十三五”规划教材)》《临床肿瘤规范化诊疗实践与进展——肺癌分册》《肺癌临床典型病例荟萃》等肿瘤学专著，参编指南和专家共识16部，主持制定行业质量标准1部。

马淑香

副主任医师，博士，河南省中青年卫生健康科技创新优秀青年人才，河南省抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会委员，河南省抗癌协会肿瘤分子医学专业青年委员会委员，河南省生命关怀协会肺癌专业青年委员会副主任委员，河南省医学会肿瘤分会科普组委员，《JCO中文版肺癌专刊》的青年编委。作为参与人获河南省科学技术进步奖一等奖1项、河南省教育厅科技成果奖一等奖2项、河南省医学科技进步奖一等奖1项，以第一作者身份发表SCI论文8篇、中华系列论文1篇，影响因子最高15.1分。参与出版著作1部，主持省厅级项目3项、CACA横向课题1项。

何振

副主任医师，河南省肿瘤诊疗质量控制中心肺癌组秘书，中国抗癌协会恶性间皮瘤委员会常委，北京医学奖励基金会肺癌青委会常委，中国生命关怀协会肿瘤无创治疗专委会副秘书长，河南省抗癌协会青年理事会执行副秘书长，河南省抗癌协会肿瘤靶向专委会秘书、青委会副主任委员，河南省预防医学会肿瘤专业委员会常委，河南省生命关怀协会理事、科普专委会委员，河南省科学保健学会理事、IASLC会员，河南省医学会肿瘤学分会第二届青委会秘书，河南省呼吸与危重症学会肺癌分会常委，2022年首届河南省医学科普一等奖，2023河南省教育厅科技一等奖，2023河南省首届医师健康脱口秀前十强;主持省科技攻关项目、吴阶平基金会及CSCO基金会项目。

刘杨

主任医师，博士，硕士生导师，河南省卫生健康中青年学科带头人，河南省中青年卫生健康科技创新领军人才，兼任中华医学会放射肿瘤治疗学分会青年委员，河南省医学会放射肿瘤治疗学分会副主任委员，华人肿瘤放射治疗协作组放射免疫工作委员会河南分会副主任委员，河南省抗癌协会肿瘤分子专业委员会青委副主任委员，中国人体健康科技促进会立体定向放射外科治疗专委会常务委员，中国研究型医院学会放射肿瘤专委会委员。主要从事胸部肿瘤的放射治疗、综合治疗及机制研究，主持省、厅级课题7项，发表SCI论文及中华核心论文30余篇，获得省、厅级科技进步奖8项。